LEDAGA 160 microgrammes-g, gel, tube de 60 g

Ledaga est indiqué dans le traitement par voie topique des lymphomes T cutanés de type mycosis fongoïde (LTC-MF) chez les patients adultes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la chlorméthine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Exposition des muqueuses ou des yeux

Le contact avec les muqueuses, en particulier celles des yeux, doit être évité. Le contact avec les muqueuses nasales ou buccales entraîne des douleurs, des rougeurs et des ulcérations pouvant être sévères. Le contact de la chlorméthine avec les yeux entraine des douleurs, des brûlures, une inflammation, une photophobie et une vision trouble. Une cécité et une lésion irréversible sévère de la partie antérieure de l'œil sont susceptibles de survenir.

Les patients doivent être avertis que si une exposition des muqueuses se produit :

• un rinçage doit être effectué immédiatement pendant au moins 15 minutes avec de grandes quantités d'eau (ou une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection ou une solution équilibrée d'irrigation ophtalmique peut être utilisé en cas d'exposition de l'œil), et
• des soins médicaux doivent être prodigués immédiatement (y compris une consultation auprès d'un ophtalmologue en cas d'exposition oculaire).

Réactions cutanées locales

Les patients doivent être surveillés au cours du traitement pour l'apparition de réactions cutanées telle qu'une dermatite (par exemple, une rougeur, un gonflement, une inflammation), un prurit, des vésicules, des ulcérations et des infections cutanées. Le visage, les organes génitaux, l'anus ainsi que les plis sont exposés à un risque accru de réactions cutanées liées à l'application topique de la chlorméthine.

Pour les informations sur les modalités d'adaptation de dose en cas de réactions cutanées, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant des cas isolés d'anaphylaxie, après l'application topique de chlorméthine, ont été rapportées dans la littérature (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).

Cancer cutané

Les traitements topiques spécifiques du LTC-MF ont été associés à la survenue de cancers cutanés secondaires, bien qu'un lien de causalité spécifique avec la chlorméthine n'ait pas été établi. Les patients doivent être surveillés pour le développement de cancers cutanés pendant et après l'arrêt du traitement par la chlorméthine.

Exposition secondaire à Ledaga

Le contact direct de Ledaga avec la peau doit être évité chez les personnes autres que le patient luimême. Les risques liés à une exposition secondaire peuvent inclure des réactions cutanées, des lésions des muqueuses et des cancers cutanés. Les instructions d'application recommandées doivent être suivies afin d'éviter toute exposition secondaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Excipients

Ce médicament contient du propylène glycol et l'hydroxytoluène butylé.

Le propylène glycol peut causer une irritation cutanée.

L'hydroxytoluène butylé peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple dermatite de contact), ou une irritation des yeux et des muqueuses.

Résumé du profil de sécurité

Dans une étude clinique randomisée contrôlée (n = 128 patients exposés à Ledaga pendant une durée médiane de 52 semaines), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le groupe Ledaga étaient des effets cutanés : des dermatites (dans 54,7 % des cas, avec par exemple, une irritation cutanée, un érythème, une éruption cutanée, une urticaire, une sensation de brûlures cutanées, une douleur cutanée), un prurit (20,3 %), des infections cutanées (11,7 %), des ulcérations cutanées et des vésicules (6,3 %) et une hyperpigmentation cutanée (5,5 %). Des réactions d'hypersensibilité cutanée ont été rapportées chez 2,3 % des patients traités.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables liés à Ledaga ont été rapportés dans un essai clinique contrôlé versus un comparateur actif chez des patients atteints d'un LTC-MF et sont présentés ci-dessous. Les fréquences ont été définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1 /10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire
Fréquents :	Hypersensibilité
Affections cutanées et du tissu sous-cutané
Très fréquents :	Dermatite, infections cutanées, prurit
Fréquents :	Ulcérations cutanées et vésicules, hyperpigmentation cutanée

Patients âgés

Au cours de l'étude clinique randomisée contrôlée, 31 % (79/255) des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Le profil de tolérance observé chez ces patients âgés était similaire à celui qui a été observé dans la population globale de l'étude.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLER au cours du traitement  :

- l'apparition de réactions cutanées telle qu'une dermatite (par exemple, une rougeur, un gonflement, une inflammation),

- un prurit,

- des vésicules,

- des ulcérations et

- des infections cutanées.

 

Le visage, les organes génitaux, l'anus ainsi que les plis sont exposés à un risque accru de réactions cutanées liées à l'application topique du traitement.

SE LAVER les mains à l'eau et au savon immédiatement après la manipulation ou l'application du produit.  En cas d'exposition au produit sur des zones cutanées non atteintes, LAVER la zone exposée au savon et à l'eau.
- L'aidant doit porter des gants jetables en nitrile pendant l'application du produit sur la peau des patients. L'aidant doit retirer les gants avec précaution (en les retournant pendant leur retrait pour éviter le contact avec Ledaga) et se laver les mains soigneusement à l'eau et au savon après les avoir retirés. En cas d'exposition accidentelle cutanée, l'aidant doit IMMEDIATEMENT et SOIGNEUSEMENT LAVER les zones exposées à l'eau et au savon pendant au moins 15 minutes. OTER et LAVER les vêtements contaminés.
- En cas d'exposition des muqueuses : RINCER IMMEDIATEMENT pendant au moins 15 minutes avec de grandes quantités d'eau (ou une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection ou une solution équilibrée d'irrigation ophtalmique en cas d'exposition de l'oeil), et FAIRE PRODIGUER IMMEDIATEMENT des SOINS MEDICAUX (y compris une consultation auprès d'un ophtalmologue en cas d'exposition oculaire). CONTACTER LE PHARMACIEN et NE PAS UTILISER le tube en cas d'absence ou d'altération de l'opercule de sécurité (percé ou descellé).
NE PAS UTILISER de pansements occlusifs (étanches à l'air ou à l'eau) sur les zones cutanées où le produit a été appliqué.
ESPACER de 2 heures l'application de produits émollients (hydratants) ou d'autres produits topiques avec l'application du traitement.
EVITER l'exposition au feu ou à des flammes et NE PAS FUMER jusqu'à ce que le traitement appliqué ait séché.
ARRETER le traitement et CONTACTER immédiatement un médecin en cas de:
- Gonflement des lèvres, du visage, de la gorge ou de la langue.
- Eruption cutanée.

- Difficulté à respirer.

Femmes en âge de procréer

Ledaga n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception.

Grossesse

Les données sur l'utilisation de la chlorméthine chez les femmes enceintes sont limitées.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction après une administration systémique (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Ledaga est déconseillé pendant la grossesse.

Allaitement

L'excrétion de la chlorméthine dans le lait maternel n'est pas connue.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu en raison de la possibilité pour l'enfant allaité d'une exposition topique ou systémique à la chlorméthine par contact avec la peau de sa mère.

Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou du traitement par Ledaga, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère qui allaite.

Fertilité

Dans les études conduites chez l'animal, des effets néfastes sur la fertilité masculine après une administration systémique de la chlorméthine ont été documentés (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La pertinence de ces effets chez l'homme recevant de la chlorméthine par voie topique n'est pas connue.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Le traitement par Ledaga doit être initié par un médecin expérimenté dans la pathologie.

Posologie

Une fine couche de Ledaga doit être appliquée une fois par jour sur les zones cutanées atteintes.

Le traitement par Ledaga devra être arrêté en cas d'apparition d'ulcérations cutanées ou de vésicules, quelle que soit leur intensité, ou de dermatite modérément sévère à sévère (par exemple rougeur cutanée marquée avec œdème). Après amélioration, le traitement par Ledaga pourra être réintroduit à une fréquence d'application réduite à une fois tous les 3 jours. Si la réintroduction du traitement est bien tolérée pendant au moins une semaine, la fréquence pourra être augmentée à une application tous les deux jours pendant au moins une semaine puis à une application par jour, si à nouveau bien tolérée.

Patients âgés

La dose recommandée chez les patients âgés (≥ 65 ans) est identique à celle des patients adultes plus jeunes (voir rubrique Effets indésirables).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Ledaga n'ont pas été établies chez les enfants âgés de 0 à 18 ans. Aucune donnée n'est disponible

Mode d'administration

Ledaga est un médicament à usage topique :

Les instructions suivantes doivent être suivies par les patients ou par l'aidant lors de l'application de Ledaga :

• Les patients doivent se laver les mains à l'eau et au savon immédiatement après la manipulation ou l'application de Ledaga. Les patients doivent appliquer Ledaga sur les zones cutanées atteintes. En cas d'exposition de Ledaga sur des zones cutanées non atteintes, les patients doivent laver la zone exposée au savon et à l'eau.
• L'aidant doit porter des gants jetables en nitrile pendant l'application de Ledaga sur la peau des patients. L'aidant doit retirer les gants avec précaution (en les retournant pendant leur retrait pour éviter le contact avec Ledaga) et se laver les mains soigneusement à l'eau et au savon après les avoir retirés. En cas d'exposition accidentelle cutanée à Ledaga, l'aidant doit immédiatement et soigneusement laver les zones exposées à l'eau et au savon pendant au moins 15 minutes. Oter et laver les vêtements contaminés.
• L'extrémité du tube est recouverte d'un opercule de protection en papier d'aluminium. Le bouchon doit être utilisé pour percer cet opercule. En cas d'absence ou d'altération de l'opercule de sécurité (percé ou descellé) le tube ne doit pas être utilisé et le pharmacien doit être contacté.
• Ledaga doit être appliqué immédiatement après l'avoir sorti du réfrigérateur ou dans les 30 minutes qui suivent. Le tube doit être remis au réfrigérateur immédiatement après chaque utilisation. Avec des mains propres, le tube doit être replacé dans son emballage d'origine et la boîte doit être placée dans le sachet en plastique transparent refermable fourni pour sa conservation dans le réfrigérateur.
• Ledaga doit être appliqué sur une peau complètement sèche, au moins 4 heures avant, ou 30 minutes après une douche ou un bain. Le patient doit laisser sécher les zones traitées pendant 5 à 10 minutes après l'application, avant de les recouvrir avec des vêtements. Les pansements occlusifs (étanches à l'air ou à l'eau) ne doivent pas être utilisés sur les zones cutanées où Ledaga a été appliqué.
• Les produits émollients (hydratants) ou d'autres produits topiques peuvent être appliqués sur les zones traitées 2 heures avant ou 2 heures après l'application de Ledaga.
• L'exposition au feu ou à des flammes ainsi que le fait de fumer doivent être évités jusqu'à ce que Ledaga ait séché.

Durée de conservation :

Avant décongélation :

5 ans au congélateur (entre -15 °C et -25 °C).

Après décongélation :

60 jours au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).

Ledaga doit être retiré du réfrigérateur juste avant l'application et replacé au réfrigérateur immédiatement après chaque utilisation dans sa boîte et à l'intérieur du sachet en plastique transparent refermable sécurisé pour les enfants.

Précautions particulières de conservation :

Avant ouverture du tube :

A conserver et à transporter congelé (entre -15 °C et -25 °C) ou réfrigéré (entre +2 °C et +8 °C).

Après décongélation :

À conserver et à transporter réfrigéré (entre +2 °C et +8 °C).

Sans objet.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté après l'usage de Ledaga par voie topique au cours du programme de développement du produit ou après sa commercialisation. En cas de surdosage, un lavage à l'eau de la zone exposée est indiqué.

Classe pharmacothérapeutique : agent anti-néoplasique, analogues de la moutarde azotée, code ATC : L01AA05

Mécanisme d'action

La chlorméthine est un agent alkylant bifonctionnel qui inhibe les cellules à prolifération rapide.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de Ledaga ont été évaluées dans une étude clinique, multicentrique, randomisée, en simple aveugle, contrôlée versus un comparateur actif, de non-infériorité (étude 201) portant sur 260 patients adultes atteints de LTC-MF en stade IA (141 patients), IB (115 patients) et IIA (4 patients) ayant reçu antérieurement au moins un traitement spécifique à visée cutanée. Les traitements antérieurs considérés comprenaient les dermocorticoïdes, la photothérapie, le bexarotène topique et les dérivés de moutarde azotée par voie topique. Les patients n'étaient pas tenus d'être nonrépondeurs ou intolérants aux traitements antérieurs. Les patients ont été stratifiés en fonction du stade de la maladie (IA vs IB et IIA), puis randomisés pour recevoir soit Ledaga (équivalent à 0,02 % de chlorméthine HCl) soit le comparateur (0,02 % de chlorméthine HCl en pommade).

Le médicament à l'étude devait être appliqué par voie topique une fois par jour pendant 12 mois. En cas de réaction cutanée, les applications pouvaient être arrêtées ou espacées. La quantité médiane quotidienne de Ledaga utilisée était de 1,8 g. La quantité individuelle maximale quotidienne utilisée dans l'étude était de 10,5 g de gel (c'est-à-dire 2,1 mg de chlorméthine HCl).

Le critère principal d'efficacité dans l'étude 201 était le taux de réponse selon le score CAILS (Composite Assessment of Index Lesion Severity). L'évaluation était effectuée en aveugle par un observateur indépendant. Une réponse complète a été définie comme une amélioration d'au moins 50 % du score CAILS par rapport à sa valeur à l'inclusion, confirmée lors d'une visite ultérieure au moins 4 semaines après. Une réponse complète a été définie comme un score CAILS confirmé à 0. Une réponse partielle a été définie comme une réduction d'au moins 50 % du score CAILS par rapport à sa valeur à l'inclusion. La non-infériorité a été considérée comme démontrée lorsque la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % autour du rapport des taux de réponse (Ledaga / comparateur actif) était supérieure ou égale à 0,75. Le score CAILS a été ajusté par le retrait du score de la pigmentation et par la simplification de cotation de l'élévation de la plaque.

Le critère secondaire majeur était l'évaluation des patients à l'aide d'un outil d'évaluation pondérée de gravité : score SWAT (the Severity Weighted Assessment Tool) évaluant l'ensemble des lésions. Les critères de réponse étaient les mêmes que ceux définis pour le score CAILS.

L'efficacité a été évaluée dans la population ayant une « efficacité évaluable » (EE), qui comprenait les 185 patients traités pendant au moins 6 mois sans déviation majeure au protocole [Tableau 1], et dans la population dite « en Intention de Traiter » (ITT), l'ensemble des 260 patients randomisés.

Tableau 1 Taux de réponse confirmés au score CAILS et au score SWAT à 12 mois dans l'étude 201 (population d'efficacité évaluable)

	Taux de réponses (%)		Ratio	IC à 95 %
	Ledaga n = 90	Comparateur actifn = 95
Score CAILS Taux global de réponse (RC + RP) %	76,7 %	58,9 %	1,301	1,065 - 1,609
Réponse complète (RC)	18,9 %	14,7 %
Réponse partielle (RP)	57,8 %	44,2 %
Score SWAT Taux global de réponse (RC + RP) %	63,3 %	55,8 %	1,135	0,893 - 1,448
Réponse complète (RC)	8,9 %	4,2 %
Réponse partielle (RP)	54,4 %	51,6 %

CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity ; IC = Intervalle de confiance ; RC = Réponse complète ; RP = Réponse partielle ; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool.

Le ratio du taux de réponse / IC à 95 % dans la population en ITT était de 1,226 (IC à 95 % de 0,974 à 1,552) pour le score CAILS et de 1,017 (IC à 95 % de 0,783 à 1,321) pour le score SWAT. Ces ratios étaient donc cohérents avec ceux retrouvés dans la population d'EE pour les deux scores CAILS et SWAT.

La diminution des scores CAILS moyens a été observée dès 4 semaines, et a continué avec la poursuite du traitement.

Dans la population EE, le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse confirmée au score

CAILS était similaire dans les différents stades de la maladie : IA (79,6 %) et IB - IIA (73,2 %).

Les résultats pour les autres critères secondaires (taux de réponse en pourcentage en fonction de la surface corporelle atteinte, délai jusqu'à la première réponse confirmée au score CAILS, durée de la première réponse confirmée au score CAILS et le délai jusqu'à la progression de la maladie) étaient cohérents avec ceux obtenus avec le score CAILS et le score SWAT.

Un petit nombre de sujets (6,3 %, 8/128) traités par Ledaga a utilisé des corticostéroïdes topiques. Par conséquent, la sécurité de l'utilisation concomitante de Ledaga avec des corticostéroïdes topiques n'a pas encore été établie.

Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre des résultats d'études avec Ledaga dans les différentes populations pédiatriques dans le lymphome T cutané (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Aucune concentration mesurable de chlorméthine n'a été détectée dans le sang des patients qui ont reçu Ledaga au cours de l'étude 201 : ni à 1, 3 et 6 heures après la première application au Jour 1 ni à la première visite mensuelle.

De même, aucune concentration mesurable de chlorméthine ou de ses produits de dégradation (halfmustard) n'a été détectée dans le sang des patients ayant reçu un gel à la chlorméthine à 0,04 % dans l'étude clinique de suivi (étude 202) 1 heure après l'application au Jour 1 ou après 2, 4 ou 6 mois de traitement.

Ledaga n'a pas d'effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La chlorméthine a présenté des propriétés génotoxiques sur des bactéries, des plantes et des cellules de mammifères. La chlorméthine s'est avérée cancérogène après des administrations sous-cutanées et intraveineuses au cours des études de carcinogénicité menées chez le rat et la souris.

L'application de chlorméthine sur la peau de souris à la dose de 15 mg/kg pendant une période allant jusqu'à 33 semaines au maximum a entraîné l'apparition de tumeurs cutanées (carcinomes épidermoïdes et papillomes cutanés). Aucune tumeur systémique n'a été signalée après l'administration topique de chlorméthine.

L'administration intraveineuse de chlorméthine à une dose ≥ 0,25 mg/kg toutes les deux semaines pendant 24 semaines a altéré la fertilité masculine chez le rat. Aucune étude chez l'animal visant à évaluer les effets de la chlorméthine sur la fertilité féminine n'a été rapportée dans la littérature.

La chlorméthine injectée en dose unique de 1-2,5 mg/kg a entrainé des malformations fœtales chez les souris et les rats. Les résultats d'autres études menées avec la chlorméthine injectée en dose unique chez les animaux ont inclus une létalité embryonnaire et un retard de croissance.

Ledaga est un médicament cytotoxique.

Les aidants doivent porter des gants en nitrile lors de la manipulation de Ledaga. Les patients et les aidants doivent se laver les mains après avoir manipulé Ledaga.

Ledaga est un produit à base d'alcool et est inflammable. Il est recommandé de suivre les instructions d'application (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Tout produit Ledaga réfrigéré non utilisé après 60 jours doit être éliminé avec le sachet en plastique.

Tout médicament non utilisé ou tout déchet, y compris le sachet en plastique et les gants en nitrile utilisés pour l'application, doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

liste I
- médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
- prescription hospitalière
- prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang
- prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE
- prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE
- prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE

Gel

Aspect clair, gel incolore.

Ledaga est fourni dans un tube en aluminium blanc avec un vernis intérieur, un opercule de protection en aluminium et un bouchon à vis blanc en polypropylène. Chaque tube contient 60 g de gel.

Chaque gramme de gel contient de l'hydrochlorure de chlorméthine équivalent à 160 microgrammes de chlorméthine.

Excipients à effet notoire :

Chaque tube contient 10,5 grammes de propylène glycol et 6 microgrammes d'hydroxytoluène butylé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Ether de diéthylène glycol monoéthyl

Propylène glycol (E1520)

Alcool isopropylique

Glycérol (E422)

Acide lactique (E270)

Hydroxypropyl cellulose (E463)

Chlorure de sodium

Menthol racémique

Edétate disodique

Hydroxytoluène butylé (E321)